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Innovazione nel trattamento dell’epilessia: una nuova generazione di farmaci, unita alla farmacogenomica e ad un approccio olistico

Perché ne stiamo parlando
Studi recenti per il trattamento dell’epilessia focale potrebbero aiutare a ridurre gli attacchi epilettici nei pazienti resistenti ai farmaci in uso. Ma è necessario cambiare l’approccio verso l’epilessia, e considerarla non un sintomo ma una malattia completa, e capirne tutti gli aspetti: biologici, sociali e relazionali.

Da oltre 30 anni si stanno sviluppando molecole per il trattamento delle epilessie focali, ma nessuna di queste sembra aver portato grandi benefici, con un numero altissimo di pazienti che non rispondono in maniera soddisfacente. Una recente ricerca pubblicata su JAMA Neurology potrebbe porre di fronte ad una diversa opzione: lo studio, infatti, ha aiutato a comprendere l’efficacia e la sicurezza della nuova generazione di apri-canale del potassio selettivo Kv7.2/Kv7.3 a livello molecolare, un meccanismo di azione diverso da quelli attualmente sul mercato.

Per la verità, tale meccanismo era già conosciuto: una prima generazione di questi apritori del canale del potassio era già stata sviluppata ma, oltre a non dimostrare un chiaro segnale di efficacia, fu ritirata dal mercato (in Italia, quanto in Europa e negli Stati Uniti) per via degli effetti collaterali, la pigmentazione blu della pelle e disturbi visivi, lasciando pazienti e medici nuovamente senza alternative.

Pasquale Striano, Professore Ordinario di Pediatria, Dipartimento di Neuroscienze e Scienze Pediatriche Università degli studi di Genova

Secondo Pasquale Striano, professore ordinario di Pediatria presso il Dipartimento di Neuroscienze e Scienze Pediatriche dell’Università degli studi di Genova, e Direttore dell’Unità Operativa di Neurologia Pediatrica e Malattie Muscolari dell’Istituto IRCCS Gaslini di Genova, sebbene i benefici di questa nuova generazione di farmaci possano quasi sovrapporsi a quelli di altri farmaci in circolazione, questo tipo di meccanismo, se unito ad un altro specifico, cioè l’apri-canale del sodio, consentirebbe di trattare le epilessie focali in modo più mirato. Con la speranza di ottenere risultati migliori per i pazienti di ogni età.

Il dramma delle epilessie focali: risolvibili solo nel 5-10% dei casi

Le epilessie focali sono la quota più abbondante di epilessie, che sono associate a ipereccitabilità locale – da qui il termine focale – (visibile o meno ad una risonanza magnetica) del sistema nervoso; l’attacco epilettico origina cioè da una zona ben specifica del cervello, ossia dal lobo parietale, occipitale, temporale, o frontale. A seconda del luogo in cui insorge l’attacco le manifestazioni sono diverse; la zona temporale è dove insorge più di frequente: la persona perde coscienza, ha la sensazione di un déjà vu, ha allucinazioni olfattive e uditive; se insorge nella corteccia occipitale si hanno allucinazioni visive; se l’attacco parte nella corteccia frontale si hanno movimenti incontrollati.

Una domanda su cui si è dibattuto a lungo è se avere crisi epilettiche costanti nel tempo portasse a neuro degenerazione; ora gli studiosi sono ormai tutti concordi sul fatto che non la crisi epilettica, ma il perdurare della causa – spesso sconosciuta – rappresenta il pericolo più grande. Ma proprio perché la causa è per la maggior parte dei casi sconosciuta, è raro che sia trattabile. Un’eccezione è rappresentata da una malformazione corticale, un tipo di epilessia focale che è possibile trattare chirurgicamente in maniera sicura e risolutiva: questo, tuttavia, rappresenta solo il 5%-10% dei casi. Per il resto, le cause sono da associarsi a malformazioni genetiche, a traumi, o infezioni, e per esse con le conoscenze attuali non si può far altro che curare il sintomo, ossia le crisi epilettiche.

In Italia ci sono 360mila pazienti, per il 30% nessuna terapia efficace

I picchi di insorgenza delle epilessie sono rappresentati nei bambini e negli anziani. “È difficile stimare quante epilessie attive ci siano in Italia, però possiamo dire che ci sono circa 600mila persone con epilessie, di cui il 60% sono focali”, spiega il professor Striano. “ Di queste, il 30% ha origine sconosciuta”. Attualmente, con i farmaci a disposizione si cerca di ridurre il numero di casi di epilessia per migliorare la qualità della vita dei pazienti. In commercio esistono circa 20-25 farmaci, “ma benché negli ultimi 15 anni siano comparsi diversi nuovi farmaci antiepilettici, c’è ancora un 30% delle persone che continua a non rispondere a più terapie. Osservando i farmaci a disposizione, esistono due categorie: quelli che agiscono sui canali ionici, cioè su ciò che determina le correnti cerebrali, e quelli che agiscono sulla modulazione del rilascio dei neurotrasmettitori, riducendo l’eccitabilità o potenziando la carica inibitoria del cervello. “I più efficaci sono gli apritori del canale del sodio, come la carbamazepina. Se il paziente non risponde a questo farmaco, è quasi certo che non risponda a tutti gli altri. E questo ci fa capire che quanto abbiamo oggi per trattare le epilessie focali non è sufficiente. Qui invece potrebbe entrare in gioco la nuova generazione di apri-canale del potassio selettivo Kv7.2/Kv7.3 di cui parla lo studio pubblicato su Jama”.

L’efficacia del meccanismo di azione nei risultati dello studio

La fase IIb della sperimentazione è stata uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllata con placebo, a gruppi paralleli, a dose variabile, che si è svolta dal 30 gennaio 2019 al 2 settembre 2021 e ha coinvolto anche 7 centri italiani (insieme ad altri in EU e UK). Lo studio ha coinvolto 325 pazienti adulti con un’età media di 40 anni, che sperimentavano almeno quattro attacchi epilettici al mese mentre ricevevano un trattamento stabile con fino a tre farmaci antiepilettici. Ha compreso un periodo di trattamento di 8 settimane e un successivo follow-up di sicurezza di 6 settimane.

I pazienti sono stati suddivisi in quattro gruppi di trattamento: il gruppo placebo, e i tre gruppi a diverso dosaggio: 10 mg, 20 mg, 25 mg. Il 96% dei pazienti è poi entrato nella fase di estensione in aperto per valutare fino a cinque anni l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza del farmaco.

Il trattamento è stato associato a una riduzione delle crisi in modo evidente in risposta al dosaggio. La variazione percentuale mediana dalla baseline nella frequenza mensile delle crisi di tipo focale è stata del 52,8% per 25 mg, del 46,4% per 20 mg e del 33,2% per 10 mg, rispetto al 18,2% del gruppo placebo. Il farmaco è stato generalmente ben tollerato e gli eventi avversi erano simili a quelli dei comuni farmaci antiepilettici prescritti. Ora la casa farmaceutica sta reclutando pazienti per la fase III.

La novità sta nella possibilità di combinare questo ad un altro farmaco con target specifico

“Bisogna dare la giusta rilevanza ai risultati del studio, e secondo me da specialista io vedo due cose”, sottolinea Pasquale Striano; il professore dell’Università di Genova sta studiando la molecola oggetto dello studio da diversi anni (non è coinvolto in nessuno dei trial per lo sviluppo del farmaco). “La prima è che i risultati sono sicuramente buoni, ma sono in linea con le più recenti molecole che sono sul mercato e che hanno un meccanismo di azione diverso.

L’altro aspetto è che è molto utile esplorare molecole con meccanismi di azione alternativi e questo può essere un punto di forza del farmaco: per trattare il paziente con l’epilessia focale è necessario utilizzare più farmaci con meccanismi competitivi o sinergici. In questo caso possiamo pensare di combinare un farmaco che agisce sul potassio e uno che agisce sul sodio. Avere target molecolari multipli può portare a trovare la terapia giusta per uno specifico paziente”.

La farmacogenomica per personalizzare il farmaco

Una direzione che si sta intraprendendo recentemente per l’individuazione del farmaco antiepilettico più adatto ad un paziente è quella dell’utilizzo della farmacogenomica. “Se io mappo il genoma della persona che deve prendere il farmaco, cerco di capire dagli indizi genetici che vengono dal suo metabolismo, dalla sua reazione all’introduzione del farmaco, qual è il rischio che sviluppi degli effetti collaterali oppure qual è la chance che risponda questa terapia”, ricorda Pasquale Striano. “Ma in realtà noi al Gaslini stiamo spingendoci un po’ oltre: stiamo cioè cercando di analizzare e identificare un profilo omico dei bambini, nel nostro caso con epilessia. Significa che noi preleviamo campioni biologici, e poi cerchiamo di capire quali sono i metaboliti che sono espressi in quella persona, per poi andare a selezionare il farmaco o la terapia non farmacologica su misura. Perché è importante rivoluzionare questo? Perché non si pone più ed esclusivamente l’attenzione sul sintomo epilessia, ma sull’approccio olistico. Cerchiamo di avere una visione della persona a 360 gradi con un profilo omico; collezioniamo decine di migliaia di dati che poi affidiamo all’algoritmo dell’IA per capire se un profilo omico specifico è più o meno predittivo della risposta ad uno più specifici farmaci”.

L’epilessia è sia una predisposizione del cervello persistente ad avere crisi epilettiche, sia l’insieme delle conseguenze biologiche, sociali e relazionali che scaturisce dal soffrire di crisi epilettiche. Non è solo un sintomo, spiega Striano. È una malattia tout court, ed è responsabilità del medico trattare tutta la condizione: l’obiettivo non è solo che il paziente non abbia le crisi, ma che possa sentirsi una persona come le altre.

 


KEYPOINTS

  • Una recente ricerca pubblicata su JAMA Neurology potrebbe aprire nuove prospettive per il trattamento delle epilessie focali, un disturbo che colpisce un gran numero di pazienti senza risposte soddisfacenti ai farmaci esistenti
  • Lo studio ha esaminato una nuova generazione di apri-canale del potassio selettivo Kv7.2/Kv7.3, con l’obiettivo di valutarne l’efficacia e la sicurezza nel trattamento delle epilessie focali
  • L’approccio di combinare farmaci mirati al potassio e al sodio potrebbe aprire nuove possibilità di trattamento personalizzato per i pazienti con epilessia focale
  • La farmacogenomica, che studia la reazione individuale ai farmaci basata sul profilo genetico, potrebbe contribuire a individuare un trattamento personalizzato delle epilessie focali

 


 

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Fonte: Innovazione nel trattamento dell’epilessia – INNLIFES

Scritto da: Michela Moretti, Autore presso INNLIFES

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