Alfonso Iudice, già Università di Pisa
Angela La Neve, Centro Epilessia
Oriano Mecarelli, Policlinico di Bari
Emilio Russo, Neurofisiopatologia, Università di Roma, 4Farmacologia, Università di
Catanzaro

Nelle persone con epilessia una aumentata frequenza di crisi epilettiche, ovvero la comparsa di crisi subentranti, di frequente non controllate dalla terapia farmacologica in atto, può essere osservata a seguito di malattie infettive, come quella in corso da COVID-19. Esiste inoltre la possibilità di comparsa di crisi epilettiche non provocate in persone senza epilessia in corso di infezione da COVID-19.

L’emergenza di crisi epilettiche in tale contesto ha molteplici fattori responsabili: temperatura febbrile elevata, alterazioni del sonno notturno, prevalentemente come conseguenza della sintomatologia respiratoria e
talvolta gastrointestinale (vomito, diarrea), elevato stato d’ansia, deterioramento delle comorbidità laddove presenti, alterazioni multiorgano consequenziali al distress respiratorio, nonché dei trattamenti messi in atto.

In tale scenario, anche alterazioni della cinetica dei farmaci antiepilettici (AEDs) assunti in concomitanza con farmaci anti-COVID-19 possono essere concausa della riemergenza di crisi epilettiche in persone con epilessia. Tra
queste, un ruolo potenzialmente rilevante e poco conosciuto è rappresentato dalle interazioni farmacologiche tra gli AEDs e le terapie anti-COVID-19 messe in atto. Le conseguenze cliniche possono configurarsi in un fallimento del trattamento antivirale o antiepilettico, o in una aumentata tossicità di entrambe queste classi di farmaci.

Il Liverpool Drug Interaction Group1 (LDIG) dell’Università di Liverpool (UK), in collaborazione con l'Ospedale Universitario di Basilea (Svizzera) e il Radboud University Medical Center di Nijmegen (Paesi Bassi), gruppo di
riferimento internazionale per le interazioni farmacologiche, ha elaborato di recente una lista di interazioni tra numerose classi di farmaci, tra cui gli AEDs ed i farmaci anti-COVID-19 utilizzati più di frequente (http://www.covid19-druginteractions.org/). Sul sito web della LICE-Lega Italiana Contro l’Epilessia2
(www.lice.it) è stata appena pubblicata una lista di interazioni tra AEDs e farmaci utilizzati come anti-COVID-19.

I dati riportati nelle tabelle del LDIG riportano, con gradazioni diverse di colore, l’entità del rischio di potenziali interazioni farmacologiche tra gli AEDs e gli anti-COVID-19, indicando altresì le potenziali conseguenze cinetiche
delle co-somministrazioni in termini di aumentata o diminuita esposizione al farmaco anti-COVID o AED.

Alcune interazioni farmacologiche risultano prive di ricadute clinicamente significative, altre invece significative, e consigliano l’evitamento della cosomministrazione, ovvero un aggiustamento posologico o un attento monitoraggio. Le interazioni significative hanno ricadute di maggior rilevanza nella pratica clinica. Nei pazienti già in terapia con AEDs l’evitamento della cosomministrazione di anti-COVID-19 va interpretato come un red flag, e impone una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio derivante dall’associazione dei farmaci, con un eventuale adeguamento e monitoraggio
delle loro rispettive posologie, sulla base della risposta clinica
attesa/osservata.

Con l’intento di fornire le principali evidenze di rilievo clinico nella cosomministrazione di AEDs e farmaci anti COVID-19 abbiamo ritenuto utile elaborare una tabella, derivata dalla disamina di quelle accessibili sul sito del
LDIG, nella quale sono schematicamente riportati i comportamenti da adottare nella co-somministrazione di queste due classi di farmaci (Tabella).

La disamina di tali evidenze può contribuire a garantire una risposta terapeutica ottimale in termini di tollerabilità/sicurezza d’impiego e controllo sia dell’infezione virale che delle crisi epilettiche, modulando razionalmente i regimi farmacoterapeutici a seconda delle priorità di cura presentate dal singolo paziente.

A giudizio del medico e laddove disponibile/attuabile, il dosaggio plasmatico degli AEDs può risultare utile a supporto delle decisioni clinico-terapeutiche adottate. Altre metodiche di monitoraggio clinico-terapeutico (ad es. EEG) possono essere implementate sulla base della valutazione medica del paziente individuale.

Nella tabella sono inseriti i seguenti farmaci utilizzati come anti-COVID-19: atazanavir, clorochina, favipiravir, idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, nitazoxanide, remdesivir, ribavirina, tocilizumab.

Tra gli AEDs riportati in tabella non sono inclusi acetazolamide, ACTH, barbesaclone, brivaracetam, cannabidiolo, felbamato, midazolam nasale, nitrazepam, stiripentolo, ed altri AEDs utilizzati poco frequentemente, perché assenti nelle tabelle del LDIG: per il potenziale di interazioni farmacologiche di questi farmaci è utile fare riferimento alle rispettive schede tecniche (SmPC). Per propofol e tiopentale, come per diazepam, lorazepam e midazolam orale e parenterale, è stato necessario accedere alle tabelle LDIG dei farmaci anestetici ed ansiolitici, rispettivamente.

Per gli AEDs: gabapentin, lacosamide, levetiracetam, lorazepam, pregabalin, tiopentale, topiramato, vigabatrin e zonisamide, che non sono inclusi nella tabella, non sono riportati dal LDIG problemi rilevanti di co somministrazione in termini di interazioni farmacologiche, perché non clinicamente significative o di debole intensità.

Come già consigliato nelle linee guida AAN/ILAE per gli AEDs in pazienti con HIV/AIDS3 , anche per la maggior parte dei farmaci anti-COVID-19 è importante evitare l’uso in concomitanza di AEDs induttori del metabolismo epatico, per l’elevato rischio di interazioni farmacocinetiche che possono determinare il fallimento del controllo dell’infezione virale, con conseguenti implicazioni cliniche per la progressione della malattia.

Le indicazioni riportate dal LDIG per alcune combinazioni di AEDs e farmaci usati come anti-COVID-19 sono in parziale discordanza con quanto riportato nelle linee guida AAN/ILAE per gli AEDs in pazienti con HIV/AIDS,
limitatamente alle associazioni di lopinavir/ritonavir con lamotrigina, fenitoina e valproato, e di atazanavir/ritonavir con lamotrigina. Per i dettagli, si rimanda alle linee guida AAN/ILAE3 .

Alcuni limiti della tabella sono costituiti dalla mancanza, per alcuni agenti ‘antivirali’ più recenti, di dati completi sulle interazioni farmacologiche, trattandosi di farmaci ancora in fase sperimentale. Altri farmaci attualmente
utilizzati in diversi centri clinici come possibile trattamento anti-COVID-19 non sono inclusi nelle tabelle elaborate dal LDIG, e per alcuni farmaci i dati relativi alle interazioni sono limitati o assenti; pertanto il loro potenziale di
interazioni farmacologiche con gli AEDs è rimandato al medico, e può essere desunto dalle rispettive SmPC, allorquando disponibili.

La lettura semplicistica di queste potenziali interazioni farmacologiche va integrata dalla considerazione dell’impatto di altre comorbidità e/o condizioni contingenti del paziente sulla risposta terapeutica. Anche il setting clinico nel quale si trova il paziente (ad es. degenza ordinaria, terapia intensiva, ecc.) condiziona in modo diverso l’attenzione da dedicare alle interazioni farmacologiche. Ulteriore elemento di complessità è costituito dall’eventuale regime di politerapia antiepilettica o dalla co-somministrazione di altri farmaci per altre indicazioni terapeutiche, causa di ulteriori possibili interazioni farmacologiche reciproche.

Le informazioni riportate nella tabella sono aggiornate al 20 Marzo 2020: è utile pertanto considerare in tempi successivi di far riferimento agli aggiornamenti che verranno via via inseriti dal LDIG.

TABELLA

Principali comportamenti da adottare nella co-somministrazione di AEDs e farmaci anti-COVID-19 (modificata dalle tabelle pubblicate dal LDIG sul sito http://www.covid19-druginteractions.org/ accesso del 23 Marzo 2020).

X: Co-somministrazione non consigliata, per elevata probabilità di interazioni farmacologiche potenzialmente clinicamente rilevanti.

*: Co-somministrazione che richiede un attento monitoraggio clinico per possibili interazioni farmacologiche clinicamente evidenti.

Le caselle non contraddistinte da X e * indicano interazioni non clinicamente significative o di debole intensità.

Abbreviazioni anti-COVID-19: ATV, atazanavir; LPV/r, lopinavir/ritonavir; RDV, remdesivir; FAVI, favipiravir; CLQ, clorochina; HCLQ, idrossiclorochina; NITAZ, nitazoxanide; RBV, ribavirina; TCZ, tocilizumab.

Abbreviazioni AEDs: CBZ, carbamazepina; CLB, clobazam; CZP, clonazepam; DZP, diazepam; ESL, eslicarbazepina acetato; ESM, etosuccimide; LTG, lamotrigina; MDZ os, midazolam orale; MDZ par, midazolam parenterale; OXC, oxcarbazepina; PB, fenobarbitale; PER, perampanel; PHT, fenitoina; PPF, propofol; PRM, primidone; RFM, rufinamide; SUL, sultiame; TGB, tiagabina; VPA, valproato.

Fare sempre riferimento alle schede tecniche dei farmaci, laddove disponibili (per alcuni antiCOVID-19 non disponibili perché farmaci ancora in sviluppo clinico).

Referenze

1. Liverpool Drug Interaction Group. http://www.covid19-druginteractions.org/
2. Lega Italiana Contro l'Epilessia. http://www.lice.it.
3. Birbeck GL, French JA, Perucca E et al. for the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology and the ad hoc task force of the Commission on Therapeutic Strategies ofthe International League Against Epilepsy. Antiepileptic drug selection for people with HIV/AIDS: evidence-based guidelines from the ILAE and AAN. Epilepsia 2012; 53:207–214.